鞘脂類是生物膜的重要組成成分,具有保護細胞內物質的作用。近年來, 隨著生物技術的發(fā)展以及人類疾病譜的復雜化, 人類對鞘脂類的認識不斷深入?，F(xiàn)在認為, 鞘脂類不僅是生物膜的重要組成成分，同時還在細胞生命活動信號轉導中發(fā)揮重要作用。

鞘氨醇-1-磷酸 (S1P) 是一種天然存在的生物活性溶血磷脂，是近年來發(fā)現(xiàn)的具有重要生理功能的生物活性脂類，廣泛存在于血液、淋巴液、紅細胞、中性粒細胞和血小板等體液和細胞中^[1]，在體內具有重要的生物學活性^[2]和眾多生物學作用。

S1P是由鞘氨醇經鞘氨醇激酶（SPHK）磷酸化生成，SPHK是催化鞘氨醇生成S1P的主要生物酶。在呼吸系統(tǒng)中，最近在肺部炎癥研究中發(fā)現(xiàn)，其血清和肺泡灌洗液中 S1P 及 SPHK 表達增加, 并通過 S1P/SPHK 信號通路調節(jié)肺血管重塑、氣道高反應性和平滑肌收縮等, 從而影響肺部相關疾病的發(fā)生發(fā)展，如哮喘、肺纖維化、肺炎、肺癌和慢性阻塞性肺病等。S1P 信號通路相關藥物的研發(fā)可能為肺部難治性疾病提供新的治療靶點。越來越多的證據(jù)表明S1P及S1PR信號傳導在肺部疾病的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮著作用。

S1P受體(S1P receptors，S1PR)屬于G蛋白偶連受體家族，目前發(fā)現(xiàn)5種不同的亞型（S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4和S1PR5，也稱為EDG1、EDG5、EDG3、EDG6和EDG8）^[3-4]  。S1PR1-3 廣泛表達于各種組織，S1PR4主要在淋巴系統(tǒng)和血液系統(tǒng)中表達，S1PR5 主要在中樞神經系統(tǒng)中表達^[5]，它們與G蛋白偶聯(lián)，產生各種各樣的生物學效^[6]。在過去的幾年里，S1PR2被確定為一個潛在的治療靶點。

S1PR2，中文名稱為鞘氨醇-1-磷酸二型受體，又被稱為EDG-5，其基因位于19號染色體上，全長9899nt，共計有2個外顯子組成，編碼由353個氨基酸殘基組成的蛋白質。S1PR2的表達與細胞內的信號轉導相關，參與細胞的增殖、分化、炎癥及免疫反應。S1PR2蛋白結構主要包括三個部分組成：位于細胞膜外的N-端螺旋、位于膜內的α-螺旋區(qū)域以及位于細胞膜內的與G蛋白結合的C-端螺旋區(qū)域。S1PR2在細胞生存、血管生成、收縮舒張、炎癥、肝臟代謝、免疫、肌肉功能、神經元功能、腎功能和癌癥等方面發(fā)揮著重要作用。

通過研究發(fā)現(xiàn)S1PR2與骨形態(tài)形成蛋白受體（BMPR2）、基質金屬蛋白酶2（MMP2）、白介素（IL-5）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）等蛋白的表達密切相關，而這些蛋白作為標志物在肺動脈高壓、肺動脈狹窄、慢性阻塞性肺炎、慢性氣管炎等肺部相關疾病中具有重要作用。拮抗S1PR2可以有效減少MMP2、IL-5、TGF-β1的表達，促進BMPR2的表達，將有益于肺動脈高壓、肺動脈狹窄、慢性阻塞性肺炎、慢性氣管炎等肺部疾病的治療。

從S1PR調節(jié)劑類型分析，包括S1PR激動劑、S1PR部分激動劑、S1PR拮抗劑，目前已有的二芳氧基苯基S1PR2拮抗劑主要用于纖維化的治療和PET-CT成像^[7]，未見治療肺動脈高壓、肺動脈狹窄、慢性阻塞性肺炎、慢性氣管炎等相關疾病的相關報道。歐際醫(yī)藥自主研發(fā)的化合物是一種新型的S1PR2拮抗劑，一類與文獻中已報道的結構不同的作為S1PR2拮抗劑的化合物，用于治療肺動脈高壓、肺動脈狹窄、慢性阻塞性肺炎、慢性氣管炎等肺部相關疾病。

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